Chronische pijn en het zenuwstelsel

Iedere bewuste zintuiglijke gewaarwording gaat uiteraard gepaard met activiteiten in het zenuwstelsel. Pijn wordt veelal veroorzaakt door enigerlei vorm van aantoonbare schade aan of in het lichaam. Bij chronische pijn is een dergelijke oorzaak dikwijls onduidelijk. Daardoor wordt tot behandeling leidende beoordeling van de medegedeelde subjectieve beleving bij chronische pijn extra bemoeilijkt.
Wat weten we anno 2007 van deze processen?

Een analyse van  modern inzichten in chronische pijn, door prof. dr. F. Johan Verheijen, emeritus hoogleraar vergelijkende Fysiologie naar aanleiding van het artikel van Tracey I.[1] Het subjectieve – waarneming, gevoel, emoties – wordt klassiek onderzocht door de “zachte” wetenschappen. Die worden als minder exact onderscheiden van de “harde” natuurwetenschappen die streven naar exact meten en afbeelden van de waargenomen verschijnselen.

Meetbaar maken van pijngewaarwording

Het uitvoerige overzicht van Tracey en Mantyh (165 referenties) betreft onder andere de recente vorderingen in het meet- en zichtbaar maken van processen in het zenuwstelsel, en speciaal de hersenen (“neuroimaging”) met betrekking tot pijn.

Er wordt gehoopt dat de resultaten als “cerebral signature” representatief kunnen worden geacht voor subjectief beleefde pijn, en vooral chronische pijn. Maar het gebruik van modeldieren kan bij dit onderzoek stuiten op gebrek aan inzicht omtrent vele details van dierlijk gedrag.

Lange tijd beperkte het proefdieronderzoek zich daardoor veelal tot duidelijk waarneembare reflexhandelingen. Die leveren van de beschikbare sterkte reeks van eenvoudige pijnprikkels helaas slechts twee, voor het onderzoek niet de meest interessante, meetbare uiterste waarden op: die juist waarneembaar zijn (drempelsterkte) en die niet langer worden verdragen (terugtreksterkte).

Tracy en Mantyh refereren echter ook naar recent onderzoek waarbij meer gecompliceerd gedrag van dieren naar aard en sterkte als uiting van pijn vergelijkbaar lijkt met door de mens ervaren chronische pijn. Voordat de zenuwsignalen uit de perifere nocireceptoren (zintuigen die beschadiging registreren) tot de hersenschors doordringen en daar de subjectieve pijngewaarwording doen ontstaan, zijn via opstijgende en afdalende zenuwbanen reeds diverse tussenstations gepasseerd.

De Hersenstam

Tracy en Mantyh benadrukken dat reeds in de hersenstam belangrijke integratie optreedt met onder andere homeostatische gegevens over elementaire toestanden in het lichaam, en met gegevens over emotie en stemming. Uitvoerig bespreken zij hoe via uiteenlopende technieken zicht wordt verkregen op het zojuist aangeduide netwerk in de hersenen dat via pijnversterkende en pijnremmende mechanismen betrokken (b)lijkt te zijn bij het bewerken van het perifere beschadigingsignaal tot de centrale pijnervaring.

Zij waarschuwen echter dat door de benaming “pain matrix” de betrokken hersenstructuren als te bekend en te statisch dreigen te worden gezien, met in het verlengde voorbarige behandelingsmethoden van de verscheidenheid van pijnervaringen.

Pijnervaring en verwachting

Tracy en Mantyh gaan uitvoerig in op de literatuur over de emotionele aspecten van chronische en acute pijn.

Bij mens en proefdier zijn waarneming, verwachting van angst voor pijn de basis voor beschermend vermijdingsgedrag (de hete potkachel!). De aard van de emotieverwekking en verwerking via uiteenlopende hersengebieden bepaalt de aard van dit gedrag.

Veel van de totaliteit van de betrokken hersengebieden – van hersenschors tot hersenstam – èn de onderlinge verbindingen zijn in kaart gebracht. Inzicht op moleculair/cellulair niveau is echter nog beperkt. Begrijpen van de processen waardoor adaptief gedrag via een ophoping van uiteenlopende negatieve emoties maladaptief wordt – de vele vormen van chronische pijn – zal nog veel onderzoek vergen. Hoewel het bij onderzoek met behulp van afbeelding op moleculair niveau (molecular imaging) soms moeilijk kan worden beslist of verkregen gegevens slechts correlatie vertonen dan wel oorzaak en gevolg lijkt het toch duidelijk dat bij patiënten die lijden aan chronische pijn de hersenen fundamenteel gestoord zijn. 

 Recent is in dergelijke hersenen zelfs duidelijk atrofie (neurodegeneratie) aangetoond. De oorzaak van deze atrofie vinden stuit onder andere op de veelheid van mogelijke oorzaken; daarvan worden er enkele aangeduid.die lijden aan chronische pijn de hersenen fundamenteel gestoord zijn.

Genen en chronische pijn 

Genetische aspecten van chronische pijn zijn het laatste onderwerp in het overzicht van Tracey en Mantyh. Zoals bekend beweren sommige mensen zeer gevoelig te zijn voor pijn. Anderen geven juist omgekeerd aan weinig gevoelig voor pijn te zijn.

Uiteraard duikt het aloude nature/nurture probleem ook hierbij op. Men vraagt zich af welke nurture factoren – aspecten van opvoeding – veranderingen kunnen doen ontstaan in de verwerking van pijnsignalen en uiteindelijk van de pijnbeleving.

Voor het nature standpunt zijn recent duidelijke aanwijzingen verkregen: genen blijken de pijngevoeligheid te beïnvloeden. Een voor het betreffende gen homozygoot schat een bepaalde pijnprikkel als sterker dan een heterozygoot.

Tracey en Mantyh uiten tenslotte het vertrouwen dat ook met betrekking tot de genetische invloed op acute en chronische pijnbeleving meer onderzoek zal bijdragen aan meer inzicht en een betere behandeling.

Naschrift: behandeling van neuropatische pijn

Neuropatische pijn is de meest erge van alle chronische pijnsyndromen. We geven hier de plaatsbepaling van geneesmiddelen aan volgens het Geneesmiddelen bulletin 2007:

Plaatsbepaling

Er zijn meerdere geneesmiddelen beschikbaar voor de behandeling van neuropathische pijn. TCA’s, duloxetine, venlafaxine, carbamazepine, oxycodon, tramadol, pregabaline, gabapentine en capsaïcine zijn alle werkzaam gebleken in gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken. Met clonidine, levodopa, lidocaïne-prilocaïnecrème, enkele SSRI’s en combinatietherapieën is weinig onderzoek verricht en is de werkzaamheid onvoldoende of niet aangetoond. Van de beschikbare middelen zijn gabapentine en pregabaline geregistreerd voor de behandeling van perifere neuropathische pijn, carbamazepine voor trigeminusneuralgie en duloxetine voor diabetische perifere neuropathische pijn.

De overige middelen worden dus ‘off-label’ voorgeschreven. Indien men deze overige middelen wil voorschrijven gelden hiervoor de richtlijnen voor het voorschrijven en afleveren buiten de geregistreerde indicatie (Gebu 2000; 34: 139-147). Goede vergelijkende onderzoeken naar het verschil in werkzaamheid van deze middelen zijn schaars of ontbreken. Voorts zijn de beschikbare onderzoeken veelal kortdurend met geringe patiëntenaantallen. In de praktijk wordt daarom veelal een ’trial and error’-beleid toegepast. De startdosis is vaak lager dan die geldt voor de oorspronkelijke indicatie. Ook wordt de dosis langzamer opgebouwd. De duur van de behandeling en hoogte van de dosering zijn onbekend, evenals het probleem of men bij het toepassen van nieuwe middelen de bestaande medicatie moet staken of continueren. De keuze van het middel bij de behandeling van perifere neuropathische pijn vindt plaats op basis van de bewezen werkzaamheid, bijwerkingen, interacties en comorbiditeit, eerdere ervaringen met een middel en of een middel al dan niet is geregistreerd voor de desbetreffende aandoening. Voor de behandeling van postherpetische neuralgie is van amitriptyline de werkzaamheid in meerdere placebogecontroleerde onderzoeken aangetoond.

In vergelijkend onderzoek bleek amitriptyline even werkzaam als gabapentine. Vergeleken met de andere besproken middelen, lijkt de werkzaamheid groot. Daarnaast kan het middel in een eenmaaldaagse dosis worden gegeven, en zijn de kosten voor behandeling met dit middel laag. Van oxycodon en tramadol is de werkzaamheid in vergelijking met placebo in een onderzoek aangetoond, maar vergelijkend onderzoek met andere middelen ontbreekt. Van gabapentine en pregabaline is de werkzaamheid in vergelijking met placebo in meerdere onderzoeken aangetoond, maar ook hier ontbreekt vergelijkend onderzoek met andere middelen.

Carbamazepine is niet onderzocht bij postherpetische neuralgie. Voor de behandeling van diabetische polyneuropathie is van amitriptyline de werkzaamheid in meerdere placebogecontroleerde onderzoeken aangetoond. In vergelijkend onderzoek bleek amitriptyline even werkzaam als capsaïcine en gabapentine. Van carbamazepine is de werkzaamheid in één klein placebogecontroleerd onderzoek aangetoond en was het middel in een ander onderzoek even werkzaam als de combinatie van nortriptyline en flufenazine. Van fluoxetine en paroxetine is geen werkzaamheid aangetoond.

Van citalopram is werkzaamheid in één placebogecontroleerd onderzoek aangetoond, en van duloxetine in twee. Van oxycodon en tramadol is de werkzaamheid in vergelijking met placebo in een onderzoek aangetoond, maar vergelijkend onderzoek met andere middelen ontbreekt. Van gabapentine en pregabaline is de werkzaamheid in vergelijking met placebo in meerdere onderzoeken aangetoond, maar ontbreekt van pregabaline vergelijkend onderzoek met andere middelen. Alleen van gabapentine is een klein vergelijkend onderzoek met amitriptyline gepubliceerd, waarin geen verschil in werkzaamheid werd gevonden. Als amitriptyline niet of onvoldoende werkt, of is gecontraïndiceerd, wordt bij voorkeur behandeld met carbamazepine.

Carbamazepine heeft een werkzaamheid die vergelijkbaar is met die van amitriptyline en het vertoont ongeveer even vaak ernstige bijwerkingen, maar moet drie- tot viermaal daags worden gedoseerd. Bij ouderen kan het middel in het begin van de behandeling frequent, voorbijgaande bijwerkingen, zoals verwardheid en opwinding, geven. De werkzaamheid en het bijwerkingprofiel van tramadol lijken minder gunstig dan die van amitriptyline en carbamazepine, daarom is het middel derde keuze.

Pregabaline en gabapentine hebben een vergelijkbare werkzaamheid en vertonen ongeveer even vaak ernstige bijwerkingen. Gezien het ontbreken van ruime ervaring met deze middelen en de relatief hoge kosten ervan, zijn deze middelen vierde keuze. Bij onvoldoende effect van één van bovenstaande middelen kan worden gestart met oxycodon mga. Gewenning en afhankelijkheid komen voor, zodat terughoudendheid in het voorschrijven van oxycodon bij neuropathische pijn op zijn plaats is. Vanwege de vele mogelijke farmacokinetische en farmacodynamische interacties die kunnen optreden bij de besproken middelen, kan het in de praktijk soms lastig zijn een patiënt goed in te stellen. In dat geval kan worden overwogen een klinisch farmacologisch consult aan te vragen.

De leeftijd van de patiënt kan medebepalend zijn voor de keuze van een TCA. Sommigen geven de voorkeur aan nortriptyline bij personen ouder dan 75 jaar, maar er is geen goed wetenschappelijk bewijs dat nortriptyline een betere balans van werkzaamheid en bijwerkingen heeft dan amitriptyline. Om in de toekomst betere aanbevelingen te kunnen geven zijn directe vergelijkingen tussen de huidige beschikbare en al dan niet geregistreerde geneesmiddelen in goed gecontroleerd onderzoek nodig. Daarnaast zouden lange termijn onderzoeken zeer gewenst zijn. In de praktijk wordt het effect van een middel vaak pas na enkele weken gezien. Het is dus de vraag of er uit kortetermijnonderzoeken voldoende informatie kan worden verkregen.